Народный лекарь

сайт народной и нетрадиционной медицины азиатского лекаря Эргашака

No result...

Влияние гипоксии на развитие рака

 Введение

 Уровень оксигенации тканей разных органов вариабелен. Низкая оксигенация или гипоксия конкретного участка может развиваться по многим причинам, как правило, при увеличении пролиферации клеток, воспалении, фиброзе или травме. В молочной железе доброкачественные склеротические изменения коррелируют с повышенным риском развития инвазивного рака, и зависят от влияющего на степень насыщения кислородом объёма склерозированного участка, с течением времени риск увеличивается.

Эффект низкой оксигенации на доброкачественные эпителиальные клетки изучен мало, но лучше изучено влияние гипоксии на опухолевые клетки. Продолжающийся рост опухолевой клеточной массы приводит к повышению давления внутри опухоли и, вследствие этого, к недостаточной перфузии, что усугубляет гипоксию. Таким образом, опухолевая ткань плохо снабжается кислородом по сравнению с соответствующими нормальными тканями. Усиление гипоксии опухолевой ткани коррелирует с худшим исходом заболевания и низкой эффективностью лечения. 

Опухолевые клетки, в том числе и клетки рака молочной железы, пребывающие в условиях гипоксии, имеют менее дифференцированный фенотип с экспрессией маркеров стволовых клеток. При протоковом раке in situ гипоксические клетки, окружающие некротическую зону, дедифференцируются, что можно оценить по стандартным клиническим гистопатологическим критериям. Эти мало организованные клетки проявляют высокий уровень экспрессии HIF-1α белка и эпителиального маркера стволовых клеток молочной железы - цитокератина 19 (CK19). Те же процессы проходят и в опухолях, содержащих рецепторы к эстрогенам (ER), когда гипоксия подавляет экспрессию ER, что, скорее всего, связанно с индукцией дедифференцировки.

Предполагают, что индуцированная гипоксией дедифференцировка опухолевых клеток является одним из механизмов, способствующих переходу предраковых состояний протока молочной железы и рака in situ в инвазивные опухоли, а фенотип с низкой дифференцировкой коррелирует с неблагоприятным исходом рака молочной железы и других солидных опухолей. 

Настоящее исследование оценивало влияние гипоксии на степень дифференцировки эпителиальных клеток молочной железы и на риск развития злокачественной опухоли.

Материалы и методы. Для исследования были использованы объёмные культуры эпителиальных клеток нормальной ткани молочной железы человека, выращенные на внеклеточном матриксе с большим количеством перегородок. Нормальная ткань молочной железы была получена с письменного согласия доноров. Культура выращивалась при нормоксических (21% O2) или гипоксических (1% O2) условиях 21 день. Морфогенетический анализ и оценка экспрессии маркеров эпителиальной дифференциации и поляризации клеток были проведены с использованием методов иммунофлуоресценции, иммуногистохимии, КПЦР и иммуноблоттинга.

Результаты и выводы. После трехнедельной инкубации по результатам морфогенетического и иммуногистохимического анализа было выявлено, что при достаточном количестве кислорода в культуре формируются ацинусы из биполярных, высокодифференцированных клеток с ожидаемым распределением маркерных белков. Клетки, выращенные в условиях гипоксии, наоборот, не принимали полярную структуру и экспрессировали маркерные белки подобно раковым клеткам. Это свидетельствует об утрате клетками дифференцировки. Помимо этого гипоксические клетки оставались в митотическим состоянии, в то время как в культуре клеток, выращенных при нормальной оксигенации, митотическая активность прекратилась сразу после формирования ацинусов.  

При биохимическом анализе в недифференцированных гипоксических клеточных структурах обнаружили индуцированную экспрессию репрессора дифференциации ID1. Ацинарный морфогенез был связан с глобальным деацетилированием гистонов, в то время как гипоксические эпителиальные клетки молочной железы показали устойчивость к глобальному ацетилированию гистонов, что, как правило, связано с активной транскрипцией и недифференцированной пролиферацией.

Данное исследование выявило важную роль тканевой гипоксии в развитии опухолей молочной железы, так как трансформация высокодифференцированных клеток в низкодифференцированные является серьёзным фактором риска развития рака. Тот факт, что адекватная оксигенация предопухолевой и опухолевой ткани способна увеличить степень дифференцировки, и тем самым значительно улучшить прогноз, позволяет задуматься о разработке терапии, направленной на устранение гипоксии в пораженных тканях.

Marica Vaapil, Karolina Helczynska, René Villadsen, Ole W. Petersen, Elisabet Johansson, Siv Beckman, Christer Larsson, Sven Påhlman, Annika Jögi. Hypoxic Conditions Induce a Cancer-Like Phenotype in Human Breast Epithelial Cells. PLoS ONE. September 28, 2012


Нравится

Форма входа

Кто на сайте

Сейчас 189 гостей и ни одного зарегистрированного пользователя на сайте