Народный лекарь

сайт народной и нетрадиционной медицины азиатского лекаря Эргашака

No result...

Биологическая терапия аутоиммунных

заболеваний

 

 

 В связи с достаточной эффективностью и безопасностью, а также лучшим пониманием механизмов иммунной регуляции и активности при различных заболеваниях, расширяется использование биологических препаратов в качестве дополнения к базисным противовоспалительным средствам (БПВП) при лечении аутоиммунных и ревматических заболеваний. Обычно таргетная терапия хорошо переносится пациентами, тем не менее, трудности внутривенного введения, а также высокая стоимость и возможные нежелательные явления (НЯ) ограничивают их широкое применение в качестве препаратов первого ряда.

 

Основными целями биологической терапии чаще всего являются цитокины, В-клетки и ко-стимулирующие молекулы. К антицитокинам относят анти-фактор некроза опухоли (ФНО)-α, анти-интерлейкин-1 (IL-1) и анти-IL-6. Некоторые препараты биологической терапии эффективны в отношении нескольких заболеваний, другие специфичны только для одной нозологии. В настоящее время продолжаются исследования для определения других молекулярных мишеней.

В данном обзоре представлена обновленная информация о некоторых новых биологических препаратах, которые в течение последних 5 лет стали доступны для лечения ревматоидного артрита, спондилоартропатии, системного склероза, системной красной волчанки и васкулитов.

Более десяти лет прошло с момента появления биологической терапии аутоиммунных заболеваний. В настоящее время перед назначением этих средств обязателен скрининг: наличие активного или перенесенного туберкулеза, онкопатологии и неврологических заболеваний, серологических признаков гепатита B и C. На основании результатов скрининга врач может оценить целесообразность проведения биологической терапии. Выбор биологических препаратов для лечения ревматологических заболеваний происходит индивидуально с учётом потребностей пациента и его образа жизни.

 

Тоцилизумаб

 

Тоцилизумаб («Актемра» и «Роастемра») представляет собой рекомбинантные моноклональные IgG1-антитела к человеческому IL-6-рецептору. IL-6 соединяется либо с мембраносвязанным или растворимым IL-6R, и этот комплекс, в свою очередь, связывается с 130-GP сигнальной молекулой. Этот процесс усиливает воспалительный каскад, вызывая ангио генез и усиление активности молекул адгезии и активации остеокластов. IL-6 также отвечает за активацию как Т-, так и В-хелперов и участвует в B-клеточной дифференцировке. Таким образом, блокировка IL-6 снижает воспалительную реакцию.

У больных ревматоидным артритом высок уровень IL-6 в крови и в синовиальной оболочке пораженных суставов. Рекомендуемая доза тоцилизумаба 8 мг/кг каждые 4 недели. Препарат был одобрен в США для лечения РА в январе 2010 года.

 

Эффективность тоцилизумаба доказывают ряд мета анализов, в которые были включены статьи о двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, проводивших сравнение тоцилизумаба с одним или несколькими из следующих биопрепаратов: абатацепт, ритуксимаб, анти-ФНО-а (этанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб) у пациентов с неадекватным ответом на БПВП и/или анти-ФНО-а. Тоцилизумаб был не менее эффективен по сравнению с другими биологическими препаратами. Кроме того, важно отметить, что эффект от тоцилизумаба наступал рано, вскоре после первой инфузии.

Моно терапия тоцилизумабом в течение 52 недель привела к значительному уменьшению рентгенографических изменений по общей оценке Sharp, в сравнении с БПВП.

В 24-недельном сравнительном исследовании тоцилизумаба и метотрексата было показано, что тоцилизумаб не уступает метотрексату в эффективности после первой недели и превосходит метотрексат после второй недели.

 

В исследовании с участием 1196 больных РА, которые частично ответили на терапию метотрексатом, лечение тоцилизумабом привело к улучшению рентгенологической картины и физической функции. Другие исследования сообщили об ответе на тоцилизумаб больных РА, которые не реагировали на анти-ФНО-а.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями терапии тоцилизумабом являются инфекции, в основном, верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Более серьёзные побочные реакции включали сердечно-сосудистые осложнения, тяжёлые инфекционные процессы, солидные злокачественные новообразования, немеланомные опухоли кожи и гематологические нарушения.

 

У пациентов, которые до тоцилизумаба получали анти-ФНО-а, инфекция развивалась чаще и протекала тяжелее. Наиболее распространенными инфекциями были пневмония, гастроэнтерит и инфекции мочевыводящих путей. При этом даже при применении высоких доз тоцилизумаба (8 мг/кг) частота и тяжесть инфекции была не выше, чем у получающих БПВП или анти-ФНО-а. Отмечены случаи перфорации ЖКТ, в основном, ассоциированной с дивертикулитом. У некоторых пациентов отмечалось значительное увеличение печёночных ферментов, что указывает на нарушение функции органа. У части пациентов наблюдается снижение числа нейтрофилов, вплоть до нейтропении. При сравнении тоцилизумаба с анти-ФНО-а не было отмечено никакой разницы в частоте нежелательных явлений.

Заключение: тоцилизумаб клинически выгоден и относительно безопасен при ревматоидном артрите в случае отсутствия ответа на анти-ФНО-а терапию или при противопоказаниях к ней.

 

Ритуксимаб

 

Ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера) представляет собой химерные человеческие моноклональные антитела против CD20 белка, обнаруженного на нативных зрелых В-клетках, а также на клетках памяти. Ритуксимаб уменьшает B-клеточную популяцию при помощи апоптоза, клеточной цито токсичности и активации комплимента. Кроме того, ритуксимаб влияет на гены, ответственные за синтез интерферона I.

При аутоиммунных заболеваниях единственным утверждённым FDA показанием для применения ритуксимаба является активный РА, не отвечающий на терапию анти-ФНО-а. Однако есть исследования доказавшие эффективность ритуксимаба при СКВ и болезни Кастельмана.

Обычно 1000 мг/м2 ритуксимаба назначается на 1 и 15 дни внутривенно в комбинации с метотрексатом. Последующие курсы могут назначаться каждые 16-24 недели.

При гранулёматозе с полиангиитом - гранулематоз Вегенера - используется схема: еженедельные инфузии 375 мг/м2 однократно №4 в сочетании с внутривенным введением метил преднизолона от 1 до 3 дней, затем ежедневно преднизолон.

 

Эффект ритуксимаба оценен в многоцентровом исследовании II фазы при хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуре с участием 60 пациентов, 40% больных достигли стабилизации уровня тромбоцитов.

В исследовании ритуксимаба с преднизолоном у 257 больных системной красной волчанкой не отмечено значительного улучшения по сравнению с плацебо. Однако в подгруппе афроамериканцев и испаноязычных пациентов было отмечено значительное преимущество ритуксимаба.

Серии случаев показали, что ритуксимаб может быть эффективен при гемолитической анемии, тромбоцитопении и ассоциированной с СКВ артропатии.

В исследовании 646 больных РА, нечувствительных к терапии анти-TNF-а, отмечено клиническое улучшение и ремиссия заболевания после 6 - месячной терапии ритуксимабом.

 

Для ритуксимаба характерна лихорадка с ознобом, сыпью, отёками конечностей и лица, бронх спазмом и гипотензией. В большинстве случаев реакция развивается непосредственно после введения от 30 минут до 2 часов, и, как правило, максимально выражена после первой инфузии. Для её предотвращения рекомендуется предварительный приём ацетаминофена и антигистаминных. При появлении осложнения должна уменьшатся скорость инфузии или прекращается введение препарата.

При лечении ритуксимабом необходим контроль развития инфекции, туберкулёза и лимфомы. Он противопоказан при беременности и кормлении грудью, активных формах инфекций, применении живой вакцины, тяжёлой застойной сердечной недостаточности, демиелинизирующих заболеваниях в анамнезе.

В мета-анализе безопасности долгосрочной терапии ритуксимабом 123 (4,8%) из 2578 больных РА прекратили лечение из-за развития злокачественных новообразований, инфекции, тяжёлой токсичности или сердечно-сосудистых событий. Большинство побочных реакций произошли в течение первого курса терапии. Заболеваемость злокачественными новообразованиями получавших ритуксимаб больных РА была не больше, чем в общей популяции.

Ритуксимаб приводит к снижению концентрации гаммаглобулина, однако, не способствует повышению риска развития тяжёлых инфекционных процессов. После терапии ритуксимабом зарегистрировано несколько случаев прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

 

Офатумумаб

 

Офатумумаб (Арзерра) представляет человеческие моноклональные антитела против мембраны проксимального эпитопа на молекуле CD20.

Офатумумаб показан при хроническом лимфолейкозе. Благодаря эффекту подавления пролиферации B-клеток, в США и Европе часто используется не по утвержденным показаниям – у больных РА, которые не достигли эффекта от метотрексата.

Рекомендуемый режим дозирования с максимальным профилем эффективности и безопасности - 700 мг внутривенно капельно в течение 4 часов с премедикацией. Повторение каждые 2 недели.

В двух исследованиях была показана эффективность офатумумаба по сравнению с плацебо или метотрексатом у пациентов, ранее получавших БПВП или биологическую терапию. В другом многоцентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании у не леченных больных РА, 700 мг офатумумаба продемонстрировали значительно более высокие темпы улучшения по ACR20 в сравнении с плацебо. Существенных различий между эффективностью у серо негативных и серо позитивных в исследовании отмечено не было.

 

В сравнительном исследовании безопасности трех разных доз офатумумаба отмечено преимущественное развитие нежелательных реакций во время первой и второй инфузии. Тем не менее, после 24 недель лечения максимальной дозой 1000 мг отмечено больше нежелательных явлений: сыпь, одышка, ринит, тошнота, зуд, инфекции верхних дыхательных путей, головные боли, усталость, приливы, артериальная гипертензия и диарея.

 

Белимумаб

 

Белимумаб (Бенлиста) представляет собой человеческие моноклональные иммуноглобулины (IgG1γ), которые связывают и ингибируют растворимую форму белка BLyS. Член супер семейства ФНО белок BLyS подавляет апоптоз В-клеток и стимулирует дифференцировку В-клеток в иммуноглобулин-продуцирующие клетки плазмы.

Белимумаб утвержден FDA для лечения лёгкой и умеренной СКВ. Режим дозирования: 10 мг/кг внутривенно в течение 1 часа каждые 2-недели в течение 6 недель, затем каждые 4 недели.

В III фазе клинических испытаний при СКВ было показано значительное улучшение по шкале SLEDAI при применении 1 мг/кг и 10 мг/кг белимумаба по сравнению с группой плацебо.

Наиболее распространенные нежелательные явления включают тошноту, диарею, головную боль и инфекции верхних дыхательных путей. Менее распространенными побочными эффектами являются лихорадка, цистит, лейкопения, инфузионные реакции и тяжелые инфекции.

Исследования показали, что частота побочных реакций на белимумаб незначительно отличалась от группы плацебо, увеличение дозы препарата не увеличивает частоту нежелательных явлений.

Ziv Rosman, Yehuda Shoenfeld, Gisele Zandman-Goddard. Biologic therapy for autoimmune diseases: an update. BMC Medicine. 2013 April 4


Нравится

Форма входа

Кто на сайте

Сейчас 279 гостей и ни одного зарегистрированного пользователя на сайте