Народный лекарь

сайт народной и нетрадиционной медицины азиатского лекаря Эргашака

No result...

Значение инфекционных агентов

развитие колоректального рака

 

Введение.

Рак – неконтролируемая пролиферация злокачественных клеток, вызванная накоплением генетических или эпигенетических мутаций. Ежегодно в мире регистрируется около одного миллиона новых случаев колоректального рака, и около 600 тысяч ежегодно умирают. Колоректальный рак (КРР) - третья по распространенности причина онкологической смертности женщин и четвертая - мужчин.

Случаи КРР можно разделить на наследственные, вследствие генетической нестабильности, воспалительные - на фоне хронического воспаления ЖКТ, например при болезни Крона, и спорадические. На долю последних приходится более 80% всех случаев, и прилагаются огромные усилия для определения потенциальных причинных факторов и факторов риска заболевания.

Сложность канцерогенеза является основной проблемой эпидемиологической идентификации причинных факторов и последующего лабораторного тестирования для оценки степени участия в малигнизации. Преимущественно исследования заявляли о таких факторах риска колоректального рака, как ожирение и диета с высоким содержанием жиров у жителей западных стран. При этом показано, что приём витамина D, высокое содержание клетчатки и употребление рыбы связаны со снижением риска КРР.

Список факторов риска рака продолжает пополняться, и за последние несколько десятилетия значительно расширились и включили инфекционные агенты. Было подсчитано, что примерно пятая часть всех случаев рака вызывается некоторым инфекционным агентом. Общепринятой считается роль вирусов, особенно малых ДНК-вирусов, например, полиомавирусы, вирусы папилломы и вирус Эпштейна-Барра для рака шейки матки, лимфом Беркитта и Ходжкина, рака ротоглотки. В последнее десятилетие накапливались данные литературы о связи между бактериальной инфекцией и раком, в частности, Helicobacter Pyloriи аденокарциномы желудка.

Несмотря на множество литературных данных, в самый последний опубликованный список факторов риска КРР до сих пор не включены инфекционные агенты.

По данным центра по контролю и профилактике заболеваний США, раннее выявление колоректального рака уменьшает смертность. Так, пятилетняя выживаемость при раннем раке доходит до 90 %, однако, только 40% случаев рака выявляются на раннем этапе.

Целью настоящего обзора является обобщение и критическая оценка нынешнего уровня доказательств, роли некоторых бактерий и вирусов в развитии колоректального рака. В этом обзоре внимание было акцентировано только на завершенных клинических исследованиях.

Вызывают ли бактерии колоректальный рак?

Желудочно-кишечный тракт человека колонизирован более чем 100 триллионами бактерий. Этот комплекс микробного сообщества несет богатое разнообразие микробного генома - микробиом, имеющего огромное влияние на метаболические процессы и кишечный гомеостаз. Толстый кишечник - часть желудочно-кишечного тракта, и большая часть микрофлоры находится именно в нём – примерно 1014 бактерий. Это бактериальное «бремя» выполняет ряд полезных функций, участвуя в пристеночном пищеварении, играя важную роль в развитии и правильном функционировании иммунной системы, предотвращая колонизацию патогенных бактерий и помогая поддержанию необходимой среды.

Однако имеются данные, подверженные только на животных моделях, что количество бактерий в толстой кишке имеет прямую корреляцию с частотой развития колоректального рака. У мышей гнотобионтов, выращенных в стерильных условиях, следовательно, не имеющих микрофлоры, и генетически предрасположенных к КРР, частота развития последнего значительно ниже, чем в группе генетически предрасположенных мышей, выращенных в обычных условиях.

Множество исследований, в том числе клинических, было направлено на выявление микроорганизмов, вовлеченных в развитие КРР, и удалось выделить ряд бактерий потенциально причастных к развитию заболевания: Streptococcus Bovis, Helicobacter Pylori,Klebsiella pneumoniae и Fusobacterium.

Далее внимание будет акцентировано на клинических исследованиях, оценивающих влияние этих бактериальных и некоторых других инфекционных агентов на развитие рака.

Streptococus Bovis (биотип 1)/Streptococcus galloliticus

Streptococus Bovis - одна из первых бактерий, предположительно связанных с колоректальным раком. Оппортунистический патоген S.Bovis встречается у 16% населения. Первые сообщения о его связи с КРР появились в середине 1970-х годов. После проведения мета-анализа 11 исследований, оценивающих связь 1 биотипа S.Bovis с инфекционным эндокардитом и колоректальной аденомой/карциномой. Было предложено из группы S.bovis выделить подвид S.Galloliticus , в связи с его значительной ассоциацией с КРР (суммарное отношение шансов [ОШ] 7.26, 95% доверительный интервал [ДИ], 3.94-13.36) и инфекционным эндокардитом (ОШ 16.61, 95% ДИ, 8.85 -31.16), по сравнению с биотипом IIS.Bovis.

С середины 70-х годов проведено множество клинических исследований, оценивающих влияние S.bovis/galloliticus на частоту колоректального рака и были получены противоречивые результаты. Объяснением этому служит очень маленькая выборка пациентов. Современные лабораторные исследования показали канцерогенное потенциальное действие этого микроорганизма через воздействие на ряд биохимических путей и выявили набор факторов вирулентности, которые позволяют вызывать и/или содействовать развитию заболевания.

Результаты недавно проведенного исследования с относительно большой выборкой пациентов показали значительную корреляцию инфицирования S.bovis/galloliticus и развитием КРР. Исследование «случай-контроль» продемонстрировало, что распространенность колоректального рака была значительно выше при бактериемии S.bovis/galloliticus, чем в контрольной группе (ОШ 5.1, 95% ДИ, 3.0 -8.6).

Helicobacter Pylori

Международным агентством по изучению рака Helicobacter Pylori классифицирована как канцероген I класса из-за выраженной корреляции со злокачественными новообразованиями желудка.

Было проведено несколько исследований по оценке потенциального влияния H.pylori на колоректальный рак, что дало противоречивые выводы. Многие из этих исследований не выявили значимого влияния Н.рylori на развитие КРР.

Противоречивые результаты можно объяснить малой выборкой, различиями в дизайне и методах определения бактерий. При этом, в большом исследовании с участием 2195 пациентов было показано, что распространённость колоректальной аденомы была значительно выше при H.pylori (+), чем при H.pylori (-), 25.3% против 20.1% при р = 0.004, и 6.1% против 2.9% при р<0,001.

В другом крупном исследовании с 1712 больными КРР и 1669 участниками группы контроля оценивалось наличие сывороточных антител к H.pylori. Исследование показало, что бактерия может быть связана с небольшим, но клинически значимым риском развития колоректального рака.

Было проведено три мета-анализа оценки этого влияния, в одном были получены отрицательные результаты, а в двух других был выявлен существенно повышенный риск КРР при наличии H.pylori.

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella pneumoniae чаще всего связана с пневмонией и является частой причиной инфекции мочевых путей, нижних желчных путей и хирургических ран. Бактерия становится нередкой причиной гнойного абсцесса печени. В одном из мета-анализов, включившем 30 исследований, была обнаружена выраженная корреляция между К. pneumoniae -ассоциированным гнойным абсцессом печени и колоректальным раком.

В крупном ретроспективном исследовании с участием 2294 больных абсцессом печени, 1194 (52%) из которых были позитивны по К. pneumoniae, за 10 лет наблюдения у 54 (2.3%) пациентов был диагностирован колоректальный рак, что в рамках стандартного показателя заболеваемости. Скорректированный коэффициент риска был в 2.68 раза выше при К. pneumoniae-ассоциированном гнойном абсцессе печени (95% ДИ=1.40-5.11).

Fusobacterium SPP

Штаммы Fusobacterium ответственны за развитие нескольких заболеваний, включая патологию пародонта, синдром Лемьера, а также кожные язвы. В 2011 году обнаружили, что эти бактерии прекрасно выживают в клетках рака толстой кишки, а также часто связаны с неспецифическим язвенным колитом. Тем не менее, исследователями не было определено, вызывают ли фузобактерии эти заболевания, или просто размножаются в среде, созданной заболеваниями.

Роль вирусов в развитии колоректального рака

Несколько видов вирусов рассматриваются как потенциальные факторы риска КРР. Среди них JC вирус, BK вирус, цитомегаловирус человека, вирусы папилломы человека, особенно тип 16 и 18, имеют наибольшую доказательную базу.

Вирус полиомы человека (JC вирус)

Вирус JC присутствует у 80% населения, у здоровых лиц он персистирует в почках, клинически не проявляясь. В иммунно-скомпрометированном организме, например, после трансплантации органов или у пациентов с ВИЧ-инфекцией, становится активным.

Первые сообщения о том, что JC вирус играет роль в развитии КРР, появились в 1999 году. Вскоре после этого, все больше исследований сообщали об ассоциации JC вирусной инфекции с колоректальным раком.

В одном из наиболее достоверных исследований сообщается, что у 61% из 80 пациентов больных КРР, 60% из 25 пациентов с аденомой и у 30% в контрольной группе были зарегистрированы положительные результаты ПЦР на вирус JC. Более того, отличалась вирусная нагрузка - 9x103 копий/мкг ДНК у пациентов с аденокарциномой и 20x103 - при аденоме.

Вирус папилломы человека (ВПЧ)

Двухцепочечный ДНК вирус папилломы человека поражает базальный слой эпителиальных клеток. Более десятка типов ВПЧ ассоциируются с канцерогенезом, в частности типы 16, 18, 31, 33, 35 классифицируются как онкогенные инфекции «высокого риска». Из всех вирусов папиллом человека, для ВПЧ-16 и ВПЧ-18 доказана причинная роль в развитии рака. Эти типы ВПЧ тесно связаны с раком шейки матки - более чем 98.7% опухолей дают положительные результаты на ВПЧ 16 и/или ВПЧ 18.

Ряд исследований показал причастность вируса к развитию КРР. В мета-анализе 9 исследований «случай-контроль» были получены результаты, демонстрирующие колебание отношения шансов связанного с ВПЧ КРР от 2.7 до 9.1 (95% ДИ=1.1-6.2 и 95% ДИ=3.7-22.3). Однако имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно для подтверждения связи между колоректальным раком и ВПЧ-инфекцией.

Цитомегаловирус человека

Цитомегаловирус человека обнаруживается у 50-80% населения и способен вызвать опасные для жизни болезни.

В одном из исследований по проверке гипотетической связи ЦМВ с КРР, от 163 больных КРР были собраны ткани опухоли и прилегающие ткани в качестве контроля, и проверены на наличие ЦМВ. Результаты ДНК метода показали, что ЦМВ был обнаружен в 69 (42.3%) образцов опухоли и только в 14 (5.6%) образцов соседних неопухолевых тканей (р<0,0001). Количественная ПЦР 54 пар образцов показала значительно более высокую вирусную нагрузку в образцах опухоли, чем в соседних неопухолевых тканях (р<0,001).

Но есть и исследования с отрицательными результатами. В одном из них методом иммуногистохимического анализа и ПЦР были изучены 23 образца колоректального гиперпластического полипа, 65 образцов колоректальной аденомы и 51 - аденокарциномы. Оба метода не показали значимой корреляции между наличием вируса и колоректальным раком. Таким образом, пока недостаточно данных для определения роли ЦМВ в развитии КРР.

Vlado Antonic, Alexander Stojadinovic, Kent E. Kester, Peter J Weina, Björn LDM Brücher, Mladjan Protic, Itzhak Avital and Mina Izadjoo. Significance of Infectious Agents in Colorectal Cancer Development. Journal of Cancer. 2013 March 15


Нравится

Форма входа

Кто на сайте

Сейчас 230 гостей и ни одного зарегистрированного пользователя на сайте