Народный лекарь

сайт народной и нетрадиционной медицины азиатского лекаря Эргашака

No result...

Респираторно-синцитиальная

вирусная инфекция:

новые терапевтические возможности

 

Введение.

Респираторный синцитиальный вирус (РСВ) - одна из ведущих причин поражения верхних и нижних дыхательных путей у детей. В настоящее время не существует профилактической вакцины с доказанной эффективностью и оптимальной специфической терапии. Ежегодно в мире регистрируется более 30 млн. случаев РСВ-ассоциированных острых инфекций нижних дыхательных путей (ОИНДП) у детей младше 5 лет, из них 3.5 млн. требуют госпитализации, а от 60 до 200 тысяч заканчиваются смертью.

Короткий период персистенции вируса и неполноценный иммунный ответ приводят к частому рецидивированию РСВ-инфекции на протяжении всей жизни, хотя повторный эпизод протекает легче первого. При этом РСВ-инфекция является одной из причин серьёзных заболеваний некоторых категорий взрослого населения, включая пожилых, страдающих хроническими заболеваниями сердца и лёгких, а также при иммунодефиците.

Лечение РСВ-инфекции, прежде всего, симптоматическое, для поддержания сатурации на уровне ≥93% используют кислород и проводят инфузионную терапию. Что касается специфических противовирусных препаратов, то единственным лицензированным средством считается рибавирин, демонстрирующий переменную эффективность, тенденцию к созданию резистентных штаммов и высокую стоимость, имеется ограничение к применению у тяжелобольных младенцев.

Показано, что дети с определенными факторами риска, как недоношенность, хронические заболевания лёгких, врождённые пороки сердца или иммунодефицит, имеют повышенный риск тяжёлого течения РСВ-инфекции, тем не менее, большинство инфицированных РСВ и требующих госпитализации детей относятся к категории здоровых. Это свидетельствует о том, тяжесть течения РСВ-инфекции зависит не только от предрасполагающих факторов. Есть мнение, что тяжесть течения заболевания зависит от штамма РСВ.

При тяжёлом течении с поражением эпителия нижних дыхательных путей, развиваются некроз и неуправляемая пролиферация эпителия бронхиол, разрушаются клетки мерцательного эпителия. Бронхиолит способствует миграции полиморфно-ядерных клеток и эозинофилов, и их дегрануляции в тканях дыхательных путей. Важной особенностью РСВ-обусловленного бронхиолита является развитие подслизистого отёка и избыточной секреции слизи, которая в сочетании с отмершими клетками эпителия и иммунной системы, вызывает обструкцию бронхиол, приводя к нарушениям вентиляции и развитию эмфиземы. Нарушение газообмена с развитием выраженной гипоксемии требует проведения респираторной терапии. В целом, тяжёлое течение РСВ-инфекции обусловлено привлечением в слизистую оболочку дыхательных путей воспалительных клеток и мощным выбросом медиаторов воспаления, а эти процессы инициированы репликацией вируса в эпителиальных клетках.

При первом контакте РСВ со слизистой дыхательных путей активируются многочисленные механизмы защиты, имеющие глубокие иммунные и воспалительные регуляторные функции, по преимуществу, индукция сети эпителиальных клеток, выброс цитокинов и хемокинов. Эти элементы являются основными факторами, определяющими процессы элиминации или прогрессирования инфекции, что в конечном итоге может диктовать характер адаптивного иммунного ответа на вирус.

Таким образом, понимание механизмов управления вирус-индуцированной транскрипцией генов в эпителии дыхательных путей является критически важным для определения новых терапевтических возможностей при ОИНДП, вызванной РСВ и другими респираторными вирусными патогенами.

Активные формы кислорода.

Активные формы кислорода (АФК) – хорошо растворимые, реактивные молекулы, появляющиеся при восстановлении молекулярного кислорода с образованием супероксид-анион-радикала (O2-), перекиси водорода (H2O2) и гидроксильных радикалов (•OH). Эти молекулы причастны к повреждению клеточных компонентов - липидов, белков и ДНК.

Токсичность АФК зависит от катализатора Фентона, к которым относятся ионы железа и пероксидазы, в присутствии O2 - и H2O2 приводящие к продукции крайне реактивного радикала •ОН. АФК и, в частности, •OH взаимодействуют с различными молекулами, такими как липиды мембраны, приводя к перекисному их окислению, меняя функции мембран, инактивируя рецепторы и увеличивая проницаемость тканей. Альдегиды, образующиеся в процессе перекисного окисления липидов, такие как малональдегид (MDA) и 4-гидриноненал (4-HNE), выходят из поврежденной клетки и поражают другие.

В каждой клетке постоянно формируются АФК, но благодаря антиоксидантам, повреждения клеток не происходит. Эндогенные антиоксиданты формируют ряд ферментных систем, такие как супероксиддисмутазы (SOD), каталазы и глутатионпероксидазы (GPX), включая не ферментативные молекулы, такие как восстановленный глутатион (GSH). Каждая АФК играет важнейшую роль в ограничении внутри- и внеклеточного окислительного стресса. Находящиеся в очагах лёгочной инфекции/воспаления нейтрофилы, эозинофилы, моноциты и макрофаги являются основными источниками супрафизиологического уровня O2- и H2O2. Продуцируемые эозинофилами и нейтрофилами пероксидазы и миелопероксидазы, значительно повышают окислительный потенциал H2O2, приводя к образованию •OH.

В дополнение к этому, появляется всё больше данных о роли АФК в качестве центральных регуляторов клеточной сигнализации. Модуляция экспрессии генов в ответ на образование АФК сложна, показано, что выброс множества различных сигнальных молекул, начиная от транскрипционных факторов киназ и фосфатаз и заканчивая хроматин-ремоделирующими белками, зависит от окислительно-восстановительных процессов.

Роль активных форм кислорода в патогенезе РСВ-инфекции.

В последние несколько лет были показано, что РСВ-инфицирование эпителиальных клеток дыхательных путей индуцирует образование АФК, обнаруживаемые уже через 2 часа, постепенно нарастая в первые сутки. В дополнение к этому, РСВ взаимодействует с нейтрофилами и эозинофилами, что приводит к продукции супероксид аниона и перекиси водорода. С помощью миелопероксидаз происходит мощный выброс про-окислительных молекул во внеклеточную среду.

АФК являются одним из составляющих неспецифического иммунного ответа на патоген, и этим механизмом защиты обладают не только клетки иммунной системы, но и эпителиальные. Доказана высокая эффективность выброса АФК в борьбе с бактериальной инфекцией, однако, до последнего времени их роль в модуляции клеточного ответа на вирусную инфекцию была изучена недостаточно.

В проведенных авторами настоящего обзора исследованиях было показано, что образованные при РСВ-инфицировании эпителиальных клеток АФК активируют множество факторов транскрипции, в том числе NF-kB, AP-1, МАФ и STAT белки, контролирующие экспрессию различных провоспалительных/иммунологических медиаторов, таких как цитокины, хемокины и интерферон I типа.

Недавно показано, что РСВ-инфекция приводит к развитию сильного окислительного стресса, in vitro и in vivo выявлено значительное нарушение про-окислитель-антиоксидантного баланса, в связи с нарушением антиоксидантных систем.

Известно, что окислительный стресс вовлечён в патогенез ряда острых и хронических заболеваний дыхательных путей, таких как бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь лёгких, а также в грипп-ассоциированное поражение лёгких. Показано, что АФК приводят к развитию бронхоспазма, повышенной реактивности дыхательных путей, гиперсекреции слизи, активации каскада арахидоновой кислоты, увеличению синтеза хемоаттрактантов и повреждению эпителия.

Потенциальные терапевтические подходы к лечению РСВ инфекции

Применение антиоксидантов при РСВ-инфекции - рациональный терапевтический подход, поскольку имеются доказательства того, что внутриклеточное образование АФК регулирует

экспрессию провоспалительных медиаторов. Возможны два взаимодополняющих подхода - повышение антиоксидантной защиты клеток дыхательных путей модуляцией ферментных систем, а второй - повышение не ферментативной антиоксидантной защиты фармакологическими средствами, способными инактивировать АФК.

Витамин A

При тяжёлом бронхиолите, вызванном РСВ-инфекцией, отмечаются низкие уровни сывороточного витамина А. Аналогичная картина наблюдается при тяжёлом течении кори и парамиксовирусной инфекции, поэтому при их лечении рекомендуется назначение витамина А.

В США два рандомизированных клинических исследования витамина А при РСВ-инфекции не показали клинической эффективности, однако, незначительный положительный эффект был отмечен в двух других исследованиях, проведенных в Чили и Японии. Эффект выражался в увеличении скорости регресса некоторых симптомов, таких как одышка, свистящее дыхание, а также в уменьшении продолжительности госпитализации. Есть предположение, что недостаток витамина A приводит к более тяжелому течению бронхиолита.

Витамин D

Витамин D не оказывает прямого влияния на формирование АФК, но доказана его роль при таких заболеваниях лёгких, как бронхиальная астма, ХОБЛ, а также присоединении инфекции при раке. Было проведено несколько исследований взрослых с инфекциями дыхательных путей, продемонстрировавших обратную зависимость между уровнем витамина D3 и количеством и тяжестью респираторных проявлений.

В опытах in vitro действие витамина D на эпителиальные клетки уменьшает РСВ-индуцированную NF-kB активацию и продукцию провоспалительных медиаторов. Кроме того, мутации рецептора витамина D, а также низкий уровень витамина D в пуповинной крови новорожденных связаны с повышенным риском развития РСВ-инфекции нижних дыхательных путей, что свидетельствует о потенциальной пользе витамина D в качестве лечения/профилактики РСВ-ассоциированного поражения лёгких.

Мелатонин

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) участвует в синхронизации циркадных и сезонных ритмов, мощный дезактиватор свободных радикалов с широким спектром антиоксидантной активности, обеспечивающий защиту клеток от окислительного повреждения. Кроме того, он играет важную роль в иммунных процессах, в том числе в модулировании противоопухолевой защиты и цитотоксичности естественных киллеров, выработке антител.

Мелатонин показал эффективность при различных вирусных инфекциях. Было проведено одно исследование in vivo, оценивающее эффективность мелатонина при РСВ-инфекции. Huang с коллегами сообщили, что при интраназальной иннокуляции РСВ, у мышей увеличились NO, MDA и •OH уровни при уменьшении GSH и СОД деятельности, то есть введение мелатонина значительно уменьшает окислительный стресс, а также ингибирует РСВ-индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α.

Тиолы

Тиолсодержащее соединение N-ацетилцистен (N-АЦЦ) кроме снижения вязкости и эластичности слизи, способно инактивировать H2O2, гидроксильные радикалы и хлорноватистую кислоту. Предварительная обработка альвеолярного и бронхиального эпителия человека N-АЦЦ защищает оба типа клеток от вредных воздействий H2O2. Было также показано, что в лёгких крыс N-АЦЦ ингибирует ЛПС-индуцированное накопление лейкоцитов. Деацетилирование N-АЦЦ в цистеин - важный предшественник клеточного синтеза GSH, что стимулирует клеточную антиоксидантную систему.

N-АЦЦ полезно при хронических бронхитах, кистозном фиброзе и, с переменным успехом, ОРДС. В недавнем мета-анализе отмечается снижение частоты обострений при ХОБЛ.

Воздействие N-АЦЦ на эпителиальные клетки дыхательных путей значительно снижает РСВ-индуцированную активацию NF-kB, и, следовательно, NF-kB-зависимую экспрессию IL-8, RANTES, IL-6 и TNF-α, а также уменьшает РСВ-индуцированный синтез муцина. В одном исследовании N-АЦЦ подавлял репликацию вируса в клетках, однако, другие этого не подтвердили.

Полифенолы

К полифенолам относятся: флавоноиды (кверцетин и EGCG), нефлаваноиды (куркумин и ресвератрол), фенольные, розмариновые кислоты и др.

Флавоноиды содержатся в семенах, кожице фруктов и цветках большинства растений. Доказанными антиоксидантнами свойствами обладают кверцетин и катехины, такие как эпигаллокатехин 3-галлат. Была показана способность кверцетина ингибировать репликацию вируса гриппа А и B, но не доказано подавление репликации РСВ.

Куркумин был протестирован при некоторых злокачественных новообразованиях и дегенеративных неврологических заболеваниях. EGCG и другие катехины зеленого чая модулируют Nrf2-зависимую экспрессию генов.

Содержащийся в винограде ресвератрол обладает сильными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, активируя Nrf2-зависимые антиоксидантные гены в некоторых клетках, включая гепатоциты, эпителиальные и эндотелиальные. Продемонстрирован эффект при сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете. Существует экспериментальное доказательство полезности ресвератрола при острых и хронических заболеваниях дыхательных путей, таких как бронхиальная астма, ХОБЛ, и, возможно, вирусной инфекции. За счёт ингибирования ядерно-цитоплазматической транслокации вирусных рибонуклеопротеидов, ресвератрол снижает репликацию вируса гриппа, значительно улучшая выживаемость мышиной модели.

Найдено только два сообщения об использовании ресвератрола в моделях РСВ-инфекции. В исследованиях in vitro и in vivo была доказана его эффективность в подавлении репликации вируса и уменьшении воспаления лёгочной ткани.

Кислород реагирует с добавляемыми в продукты для консервации жиров фенольными соединениями БГА (бутилированный гидроксианизол) и БГТ (бутилированный гидрокситолуол). В опытах in vitro было показано, что обработка эпителиальных клеток дыхательных путей БГА значительно снижает РСВ-индуцированную продукцию хемокинов и модулирует сигнальные пути, активирующие IRF и STAT, а также несколько снижает репликацию вируса. При РСВ-инфекции БГА-модуляция окислительного стресса in vivo значительно улучшает клинические проявления болезни, в том числе, снижает потерю массы. Схожие результаты были получены и при использовании другого антиоксиданта диметилсульфоксида (ДМСО).

Применение SOD и SOD-миметиков

Использование рекомбинантной супероксиддисмутазы1 (SOD1) и 2 М-миметиков в качестве терапевтических агентов в мышиной модели инфекции гриппа показало хороший защитный эффект. Также SOD1 и 2 были протестированы в модели РСВ-инфекции и показали значительное снижение вирусных титров при парентеральном и интраназальном введении. Использование SOD-миметиков, по результатам опытов in vitro, значительно ингибирует РСВ-индуцированную секрецию хемокинов и цитокинов.

Тритерпеноиды

В природе существует более 20.000 тритерпеноидов. Два соединения – олеаноловая и урсоловая кислоты показали in vivo слабовыраженный противовоспалительный и противоопухолевый эффект. Учёные колледжа Дартмут синтезировали более 300 синтетических производных соединений, из которых два синтетических тритерпеноида – CDDO и её метиловый эфир (CDDO-Me), в настоящее время находятся в I фазе клинических испытаний при лейкозах и солидных опухолях. В дополнение к подавлению воспаления, CDDO способен влиять на клеточные пути цитопротекции, в частности, благодаря активации антиоксидантных систем, как ферментативных, так и не ферментативных.

Сульфорафан и другие изотиоцианаты

Органические соединения серы изотиоцианаты содержатся в овощах семейства крестоцветных (брокколи и капуста). Наиболее известный представитель этого класса сульфорафан влияет на течение респираторных вирусных инфекций. Лечение сульфорафаном мышей с РСВ-инфекцией привело к значительному снижению уровня экспрессии генов РСВ и снижению числа бронхоальвеолярных нейтрофилов и эозинофилов.

Также следует помнить, что в грудном молоке содержится целый ряд антиоксидантов, в том числе SOD и каталазы. У младенцев с РСВ-инфекцией, получающих исключительно грудное вскармливание, проявления оксидативного стресса были менее выражены, по сравнению с получавшими смеси младенцами.

Roberto P. Garofalo, Deepthi Kolli, and Antonella Casola. Respiratory Syncytial Virus Infection: Mechanisms of Redox Control and Novel Therapeutic Opportunities. Antioxid Redox Signal. 2013 January 10


Комментарий Эргашака:

При острых вирусных инфекциях, нужно применят моего метода дыхания с выдохом без вдоха, об этом читайте на моем сайте: http://ergashaka.ru или http://lekar.kharkov.ua статью «Дыхание по методу Эргашака» и там находится другие статьи посвященные на эту тему. Взрослые, занимаясь выдохом без вдоха, сами себе обеспечат антиоксидантную защиту. Как быть с грудными детьми? Когда мама будет заниматься дыханием с выдохом без вдоха, ее кровь насыщается антиоксидантными свойствами и через кровь ее молоко приобретает сильную антиоксидантную защиту. А вот как быть искусственно питающимся детям возникает проблема. Нужно извлечь вещества из листьев трави каперца, которые имеют сильного антиоксидантного действия, без побочного последствия и добавлять в их питания порошка листьев по одной чайной ложки. При не доступности каперца, сок плодов киви заменяет листья каперца. Достаточно после еды ребенку давать 25 грамм сок киви с пол чайной ложки медом разбавленной с водой. В каперцах и киве имеется самый высококачественный антиоксидант без побочными действиями, которых можно давать и грудному ребенку, а взрослых они защищают от всех форм рака.


Нравится

Форма входа

Кто на сайте

Сейчас 236 гостей и ни одного зарегистрированного пользователя на сайте